定義與分類

一、定義

1、原發(fā)性閉經：年齡>14歲，第二性征未發(fā)育;或者年齡>16歲，第二性征已發(fā)育,月經還未來潮。

2、繼發(fā)性閉經：正常月經周期建立后，月經停止6個月以上，或按自身原有月經周期停止3個周期以上。

二、分類

按生殖軸病變和功能失調的部位分為下丘腦性閉經、垂體性閉經、卵巢性閉經、子宮性閉經以及下生殖道發(fā)育異常性閉經。WHO將閉經歸納為3種類型，Ⅰ型：無內源性雌激素產生，卵泡興奮素(FSH)水平正常或低下，催乳素(PRL) 水平正常，無下丘腦-垂體器質疾病變的證據;Ⅱ型：有內源性雌激素產生、FSH及PRL水平正常;Ⅲ型為FSH水平升高，提示卵巢功能衰竭。

病 因

一、下丘腦性閉經

下丘腦性閉經是由核心神經系統(tǒng)包括下丘腦各種功能和器質性疾病引起的閉經。此類閉經的特點是下丘腦合成和分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)弊端或下降導致垂體 促性腺激素(Gn)，即FSH和黃體生成素(LH)特別是LH的分泌功能低下，故屬低Gn性閉經。臨床上按病因可分為功能性、基因弊端或器質性、藥物性3大類。

(一)功能性閉經

此類閉經是因各種應激因素控制下丘腦GnRH分泌引起的閉經，治療及時可逆轉。

1、應激性閉經：精神打擊、環(huán)境改變等可引起內源性類物質、多巴胺和促腎上腺皮質激素(ACTH)釋放激素水平應激性升高，從而控制下丘腦GnRH的分泌。

2、運動性閉經：運動員在持續(xù)劇烈運動后可出現閉經，與患者的心理、應激反應程度及體脂下降有關。若體質量減輕10%~15%，或體脂丟失30%時將出現閉經。

3、神經性厭食所致閉經：因過度節(jié)食，導致體質量急劇下降，較終導致下丘腦多種神經內分泌激素分泌水平的降低，引起垂體前葉多種促激素包括LH、FSH、ACTH等分泌水平下降。臨床表現為厭食、非常消瘦、低Gn性閉經、皮膚干燥，低體溫、低血壓、各種血細胞計數及血漿蛋白水平低下，重癥可危及生命。

4、營養(yǎng)相關性閉經：慢性消耗性疾病、腸道疾病、營養(yǎng)不好等導致體質量過度降低及消瘦，均可引起閉經。

(二)基因弊端或器質性閉經

1、基因弊端性閉經：因基因弊端引起的先天性GnRH分泌弊端，主要存在伴有嗅覺障礙的Kallmann綜合征與不伴有嗅覺障礙的特發(fā)性低Gn性閉經。Kallmann綜合征是由于染色體XP22.3的KAL-1基因弊端所致，特發(fā)性低Gn 性閉經是由于GnRH受體1基因突變所致。

2、器質性閉經：包括下丘腦腫瘤，較常見的為顱咽管瘤;尚有炎癥、創(chuàng)傷、化療等原因。

(三)藥物性閉經

長期使用控制核心或下丘腦的藥物，如抗精神病藥物、抗抑郁藥物、避孕藥、甲氧氯普胺(其他滅吐靈)、等可控制GnRH的分泌而致閉經;但一般停藥后均可恢復月經。

二、垂體性閉經

垂體性閉經是由于垂體病變致使Gn分泌降低而引起的閉經。

(一)垂體腫瘤

位于蝶鞍內的腺垂體中各種腺細胞均可發(fā)生腫瘤，較常見的是分泌PRL的腺瘤，閉經程度與PRL對下丘腦GnRH分泌的控制程度有關。

(二)空蝶鞍綜合征

由于蝶鞍隔先天性發(fā)育不全，或腫瘤及手術破壞蝶鞍隔，使充滿腦脊液的蛛網膜下腔向垂體窩(蝶鞍)延伸，擠壓腺垂體，使下丘腦分泌的GnRH和多巴胺經垂體門脈循環(huán)向垂體的轉運受阻，從而導致閉經，可伴PRL水平升高和溢乳。

(三)先天性垂體病變

先天性垂體病變包括單一Gn分泌功能低下的疾病和垂體生長激素缺乏癥;前者可能是LH或FSHα、β亞單位或其受體異常所致，后者則是由于腦垂體前葉生長激素分泌不足所致。

(四)Sheehan綜合征

Sheehan(席恩)綜合征是由于產后出血和休克導致的腺垂體急性梗死和壞死，可引起腺垂體功能低下，從而出現低血壓、畏寒、嗜睡、食欲減退、貧血、消瘦、產后無泌乳、脫發(fā)及低Gn性閉經。

三、卵巢性閉經

卵巢性閉經是由于卵巢本身原因引起的閉經。卵巢性閉經時Gn水平升高，分為先天性性腺發(fā)育不全、酶弊端、卵巢抵抗綜合征及后天各種原因引起的卵巢功能減退。

(一)先天性性腺發(fā)育不全

患者性腺呈條索狀，分為染色體異常和染色體正常兩種類型。

1、染色體異常型：包括染色體核型為45，X0及其嵌合體，如45，X0/46，XX 或45，X0/47，XXX，也有45，X0/46，XY的嵌合型。45，X0女性除性征幼稚外，常伴面部多痣、身材矮小、蹼頸、盾胸、后發(fā)際低、腭高耳低、肘外翻等臨床特征，稱為Turner(特納)綜合征。

2、染色體正常型：染色體核型為46，XX或46，XY，稱46，XX或46，XY單純性腺發(fā)育不全，可能與基因弊端有關，患者為女性表型，性征幼稚。

(二)酶弊端

包括17α-羥化酶或芳香酶缺乏?；颊呗殉矁扔性S多始基卵泡及竇前卵泡和很少數小竇腔卵泡，但由于上述酶弊端，雌激素合成障礙，導致低雌激素血癥及FSH反饋性升高;臨床多表現為原發(fā)性閉經、性征幼稚。

(三)卵巢抵抗綜合征

患者卵巢對Gn不敏感，又稱卵巢不敏感綜合征。Gn受體突變可能是發(fā)病原因之一。卵巢內多數為始基卵泡及初級卵泡，無卵泡發(fā)育和排卵;內源性Gn特別是FSH水平升高;可有女性第二性征發(fā)育。

(四)卵巢早衰

卵巢早衰(POF)指女性40歲前由于卵巢功能減退引發(fā)的閉經，伴有雌激素缺乏癥狀;激素特征為高Gn水平，特別是FSH水平升髙，FSH>40 U/L，伴雌激素水平下降;與遺傳因素、細菌感染、自身免疫性疾病、醫(yī)源性損傷或特發(fā)性原因有關。

四、子宮性及下生殖道發(fā)育異常性閉經

(一)子宮性閉經

子宮性閉經分為先天性和獲得性兩種。先天性子宮性閉經的病因包括苗勒管發(fā)育異常的Mayer-Rokitansky-Kuster Hauser(MRKH)綜合征和雄激素不敏感綜合征;獲得性子宮性閉經的病因包括感染、創(chuàng)傷導致宮腔粘連引起的閉經。

1、MRKH綜合征：該類患者卵巢發(fā)育、女性生殖激素水平及第二性征完全正常;但由于胎兒期雙側副中腎管形成的子宮段未融和而導致先天性無子宮，或雙側副中腎管融和后不久即停止發(fā)育，子宮很小，無子宮內膜，并常伴有泌尿道畸形。

2、雄激素不敏感綜合征：患者染色體核型為46，XY，性腺是睪丸，血中睪酮為正常男性水平，但由于雄激素受體弊端，使男性內外生殖器分化異常。雄激素不敏感綜合征分為完全性和不完全性兩種。完全性雄激素不敏感綜合征臨床表現為外生殖器女性型且發(fā)育幼稚、無;不完全性雄激素不敏感綜合征可存在腋毛、，但外生殖器不清。

3、宮腔粘連：一般發(fā)生在反復人工流產術后或刮宮、宮腔感染或放療后;子宮內膜結核時也可使宮腔粘連變形、縮小，較后形成瘢痕組織而引起閉經;宮腔粘連時可因子宮內膜無反應及子宮內膜破壞雙重原因引起閉經。

(二)下生殖道發(fā)育異常性閉經

下生殖道發(fā)育異常性閉經包括宮頸閉鎖、陰道橫隔、陰道閉鎖及閉鎖等。宮頸閉鎖可因先天性發(fā)育異常和后天宮頸損傷后粘連所致，常引起宮腔和輸卵管積血。陰道橫隔是由于兩側副中腎管融和后其尾端與泌尿生殖竇相接處未貫通或部分貫通所致，可分為完全性陰道橫隔及不全性陰道橫隔。陰道閉鎖常位于陰道下段，其上2/3段為正常陰道，由于泌尿生殖竇未形成陰道下段所致，經血積聚在陰道上段。閉鎖系泌尿生殖竇上皮未能貫穿前庭部所致，由于閉鎖而致經血無法排出。

五、其他

(一)雄激素水平升高的疾病

雄激素水平升高的疾病包括多囊卵巢綜合征(PCOS)、先天性腎上腺皮質增生癥(CAH)、分泌雄激素的腫瘤及卵泡膜細胞增殖癥等。

1、PC0S：PC0S的基本特征是排卵障礙及高雄激素血癥;常伴有卵巢多囊樣改變和胰島素抵抗，PC0S病因尚未完全明確，目前認為，是一種遺傳與環(huán)境因素相互作用的疾病。臨床常表現為月經稀發(fā)、閉經及雄激素過多等癥狀，育齡期婦女常伴不孕。

2、分泌雄激素的卵巢腫瘤：主要有卵巢性索間質腫瘤，包括卵巢支持-間質細胞瘤、卵巢卵泡膜細胞瘤等;臨床表現為明顯的高雄激素血癥體征，并呈進行性加重。

3、卵泡膜細胞增殖癥：卵泡膜細胞增殖癥是卵巢間質細胞-卵泡膜細胞增殖產生雄激素，可出現男性化體征。

4、CAH：CAH屬常染色體隱性遺傳病，常見的有21羥化酶和l1β-羥化酶弊端。由于上述酶缺乏，皮質醇的合成減少，使ACTH反應性增加，興奮腎上腺皮質增生和腎上腺合成雄激素增加;故嚴重的先天性CAH患者可導致女性出生時外生殖器男性化畸形，輕者青春期發(fā)病，可表現為與PC0S患者相似的高雄激素血癥體征及閉經。

(二)甲狀腺疾病

常見的甲狀腺疾病為橋本病及毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)。常因自身免疫抗體引起甲狀腺功能減退或亢進，并控制GnRH的分泌從而引起閉經;也可因抗體的交叉免疫破壞卵巢組織而引起閉經。

診斷與鑒別診斷

一、診斷

(一)病史

包括月經史、婚育史、服藥史、子宮手術史、家族史以及發(fā)病的可能起因和伴隨癥狀，如環(huán)境變化、精神心理創(chuàng)傷、情感應激、運動性職業(yè)或過強運動、營養(yǎng)狀況及有無頭痛、溢乳等;對原發(fā)性閉經者應了解青春期生長和發(fā)育進程。

(二)體格檢査

包括智力、身高、體質量、第二性征發(fā)育情況、有無發(fā)育畸形，有無甲狀腺腫大，有無溢乳，皮膚色澤及毛發(fā)分布。對原發(fā)性閉經、性征幼稚者還應檢査嗅覺有無缺失。

(三)婦科檢査

內、外生殖器發(fā)育情況及有無畸形;已婚婦女可通過檢查陰道及宮頸黏液了解體內雌激素的水平。

(四)實驗室輔助性檢查

有史的婦女出現閉經，需要首先排除妊娠。

1、評估雌激素水平以確定閉經程度：(1)孕激素試驗：孕激素撤退后有出血者，說明體內有一定水平的內源性雌激素影響;停藥后無撤退性出血者，則可能存在兩種情況：①內源性雌激素水平低下;②子宮病變所致閉經。孕激素試驗方法見表2。(2)雌、孕激素試驗：服用雌激素如戊酸雌二醇或 17β-雌二醇2~4 mg/d或結合雌激素0.625~ 1.25 mg/d，20~30d后再加用孕激素，加用方法見表2;停藥后如有撤退性出血者可排除子宮性閉經;停藥后無撤退性出血者可確定子宮性閉經。但如病史及婦科檢查已明確為子宮性閉經及下生殖道發(fā)育異常性閉經，此步驟可省略。

2、激素水平測定：建議停用雌、孕激素類藥物至少兩周后行FSH、LH、PRL、促甲狀腺激素(TSH)等激素水平測定， 以協助診斷。(1)PRL及TSH的測定：血PRL>1.1 nmol/L (25mg/L)診斷為高PRL血癥;PRL、TSH水平同時升高提示甲狀腺功能減退引起的閉經。(2)FSH、LH的測定：FSH> 40 U/L(相隔1個月，兩次以上測定)，提示卵巢功能衰竭;FSH>20U/L，提示卵巢功能減退;LH<5 U/L或者正常范圍提示病變環(huán)節(jié)在下丘腦或者垂體。(3)其他激素的測定：肥胖或臨床上存在多毛、痤瘡等高雄激素血癥體征時尚需測定胰島素、雄激素(睪酮、脫氫表雄酮)、孕酮和17羥孕酮，以確定是否存在胰島素抵抗、高雄激素血癥或先天性21羥化酶弊端等疾病。

3、染色體檢查：高Gn性閉經及性分化異常者應進行染色體檢查。

(五)其他輔助檢查

1、超聲檢查：盆腔內有無占位疾病變、子宮大小、子宮內膜厚度、卵巢大小、卵泡數目及有無卵巢腫瘤。

2、基礎體溫測定：了解卵巢排卵功能。

3、宮腔鏡檢查：排除宮腔粘連等。

4、影像學檢查：頭痛、溢乳或高PRL血癥患者應進行頭顱和(或)蝶鞍的MRI或CT檢査，以確定是否存在顱內腫瘤及空蝶鞍綜合征等;有明顯男性化體征者，還應進行卵巢和腎上腺超聲或MRI檢查，以排除腫瘤。

二、診斷流程及鑒別診斷

治療原則

一、病因治療

部分患者去除病因后可恢復月經。如神經、精神應激起因的患者應進行有效的心理疏導;低體質量或因過度節(jié)食、消瘦所致閉經者應調整飲食、加強營養(yǎng);運動性閉經者應適當減少運動量及訓練強度;對于下丘腦(顱咽管腫瘤)、垂體腫瘤(不包括分泌PRL的腫瘤)及卵巢腫瘤引起的閉經，應手術去除腫瘤;含 Y染色體的高Gn性閉經，其性腺具惡性潛能，應盡快行性腺切除;因生殖道畸形經血引流障礙而引起的閉經，應手術矯正使經血流出暢通。

二、雌激素和(或)孕激素治療

對青春期性幼稚及低雌激素血癥所致的閉經，應采用雌激素治療。用藥原則如下：對青春期性幼稚患者，在身高尚未達到預期高度時，治療起始應從小劑量開始，如17β-雌二醇或戊酸雌二醇0.5mg/d或結合雌激素0.3mg/d;在身高達到預期高度后，可增加劑量，如 17β-雌二醇或戊酸雌二醇1~2 mg/d或結合雌激素0.625~1.25mg/d，促進性征進一步發(fā)育，待子宮發(fā)育后，可根據子宮內膜增殖程度定期加用孕激素(方法見表2)或采用雌、孕激素序貫周期。低雌激素血癥閉經者則先采用17β-雌二醇或戊酸雌二醇1~2mg/d或結合雌激素0.625mg/d，以促進和維持全身健康和性征發(fā)育，待子宮發(fā)育后，同樣需根據子宮內膜增殖程度定期加用孕激素或采用雌、孕激素序貫周期。青春期女性的周期建議選用天然或接近天然的孕激素，如地屈孕酮和微?；S體酮，有利于生殖軸功能的恢復;有雄激素過多體征的患者，可采用含抗雄激素作用的孕激素制劑;對有一定水平的內源性雌激素的閉經患者，則應定期采用孕激素治療(方法見表2)治療，使子宮內膜定期脫落。

三、針對疾病病理、生理紊亂的內分泌治療

根據閉經的病因及其病理、生理機制，采用有針對性的內分泌藥物治療以糾正體內紊亂的激素水平，從而達到治療目的。如對CAH患者應采用糖皮質激素長期治療;對有明顯高雄激素血癥體征的PC0S患者，可采用雌、孕激素聯合的口服避孕藥治療;對合并胰島素抵抗的PC0S患者，可選用胰島素增敏劑治療;上述治療可使患者恢復月經，部分患者可恢復排卵。

四、誘發(fā)排卵

對于低Gn性閉經者，在采用雌激素治療促進生殖器官發(fā)育，子宮內膜已獲得對雌、孕激素的反應后，可采用尿促性素(hMG)聯合hCG治療，促進卵泡發(fā)育及誘發(fā)排卵，由于可能導致卵巢過度興奮綜合征(0HSS)，故使用Gn誘發(fā)排卵時需要由有經驗的醫(yī)師在有B超和激素水平監(jiān)測的條件下用藥;對于FSH和PRL水平正常的閉經患者，由于患者體內有一定水平的內源性雌激素，可枸櫞酸氯米芬作為促排卵藥物;對于FSH水平升高的閉經患者，由于其卵巢功能衰竭,不建議采用促排卵藥物治療。

五、輔助生育治療

對于有生育要求，誘發(fā)排卵后未成功妊娠，或合并輸卵管問題的閉經患者，或男方因素不孕者可采用輔助生殖技術治療。